Interaktionen mit Phytocannabinoiden

Daniel Schönberger, Dr. Albert Ganz, Dr. Christian Steuer

Fachzirkel Cannabis Schweiz,

Dezember 2021

1. Einleitung

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Seit Jahrhunderten wird Cannabis sowohl für industrielle, aber auch für medizinische Zwecke genutzt. Im ältesten Arzneibuch der Welt aus China - Pen-ts’ao ching - finden sich bereits im 1. Jahrhundert n. Chr. erste Erwähnungen von Cannabis sativa als nutzbare medizinische Pflanze.{Thomas, 2016 #761;Zuardi, 2006 #764} Zu Beginn und schliesslich Mitte des 20. Jahrhunderts, wurden Cannabis und die daraus gewonnenen Produkte als verbotene Substanzen deklariert.{, 2008 #765} Erst die Entdeckung des humanen Endocannibinoid Systems in den frühen 1990er Jahren führte zu einer Remedizinalisierung der hochpotenten Arzneipflanze.{Devane, 1992 #768} Das Thema Cannabis wird sowohl im medizinischen, als auch im rekreativen Bereich immer wichtiger. Weltweit ist ein signifikanter Trend zu erkennen, der die (Teil-) Legalisierung von Cannabis sativa und aus der Pflanze gewonnen Produkten vorantreibt.{Pellechia, 2018 #477} Jedoch wenden einzelne Länder immer noch sehr unterschiedliche Gesetzgebungen an. Von totalem Verbot bis zu freiem Verkauf und Konsum ist auf der Gesetzesseite alles vertreten.{Schlag, 2020 #762;Wagner, 2021 #763;Abuhasira, 2018 #767} Aufgrund jahrzehntelanger legislativer Verbote fehlen der medizinisch-pharmazeutischen Fachwelt weitestgehend wichtige Kenntnisse zur Beratung.

Die direkte pharmakologische Beeinflussung von Endocannabinoidrezeptoren ist Gegenstand aktueller Forschung. Aus den wenigen vorhanden klinischen Daten kann bereits auf die pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Cannabis und/oder Cannabinoiden mit anderen Arzneistoffen rückgeschlossen werden. In den letzten Jahren wurden die Beeinflussung der metabolisierenden Enzymsysteme und die pharmakokinetischen Wechselwirkungen ebenfalls besser verstanden, was aber von der Fachwelt – bzgl. Cannabinoide – nur wenig wahrgenommen wurde.

Obwohl mittlerweile mehr als 100 Phytocannabionide in verschiedenen Cannabis Cultivars beschrieben worden sind,{Thomas, 2016 #761;Andre, 2016 #766;Hazekamp, 2012 #193} soll das Hauptaugenmerk dieses Artikels auf den pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wechselwirkungen der beiden Hauptcannabinoide Δ-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD) liegen, auch im Bewusstsein, dass noch eine ganze Reihe weiterer Cannabinoide, Terpene und anderer Inhaltsstoffe pharmakologisch aktiv sein können. Aufgrund der vielfältigen Möglichkeiten der Therapieform wird ebenfalls auf die Besonderheiten der Phytotherapie und die damit einhergehende Beeinflussung durch die pharmazeutische Applikationsform kurz eingegangen.

2. Pharmakologie der Endo- und Phytocannabinoide

Die Entdeckung des Endocannabinidsystems legte die Grundlage für die Bestimmung der Effekte von THC und CBD. Sowohl THC als auch CBD entfalten ihre Wirkung überwiegend durch Bindung an den Cannabinoid-1 (CB1)-Rezeptor und den Cannabinoid-2 (CB2)-Rezeptor. Diese gelten als die klassischen (Endo-) Cannabinoidrezeptoren, und sind beide G-Protein gekoppelt.{Ligresti, 2012 #771} Die endogenen Liganden (deshalb auch Endocannabinoide genannt) des CB1-Rezeptors sind primär N-Arachidonylethanolamid (AEA) - auch Anandamid (ANA) gennant - und sekundär 2-Arachidonylglycerol (2AG). 2AG wird aus Phosphatidylinositol-diphosphat (PIP2) via Diacylglycerol (DAG) unter enzymatischer Beteiligung gebildet.{Russo, 2016 #772} Über den CB1-Rezeptor werden vor allem Effekte im ZNS und im peripheren Nervensystem vermittelt. Die Liganden wirken als retrograd hemmende Signalstoffe. D.h. das postsynaptische Neuron kann durch Ausschüttung von Endocannabinoiden dem präsynaptischen Neuron zurücksignalisieren, die Ausschüttung des Neurotransmitters zurückzufahren (Bild 1).{Ohno-Shosaku, 2012 #758}

Bild 1: Vereinfachte Darstellung einer retrograden Hemmung; DGLα: Diacylglycerol lipase α; PLCβ: Phospholipase C β; mGluR: metabotroper Glutamatrezeptor; muskarinerger Acetylcholinrezeptor. (Adaptiert von {Ohno-Shosaku, 2014 #769})

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Diese retrograde Hemmung der Transmitterfreisetzung ist ein zentraler Regulationsmechanismus im Nervensystem, der neben der Modulation der Übertragungsstärke, auch zur Modulation von Neuroplastizität dient. Dieser Wirkungsmechanismus ist nicht auf die im Bild 1 beispielhaft dargestellten Rezeptoren- und Transmittersysteme beschränkt. Der CB1-Rezeptor vermag eine grosse Anzahl von Transmittersystemen zu steuern. Der CB2-Rezeptor ist überwiegend in Organen und auf Zellen des Immunsystems, wie Monozyten, Makrophagen, B-Zellen, T-Zellen, der Milz, den Mandeln, aber auch im Gastrointestinaltrakt und darüber hinaus auch in Osteoklasten zu finden. 

Am CB2-Rezeptor entfaltet 2AG als primärer Ligand vollagonistische Aktivität. Sekundär wirkt AEA/ANA partialagonistisch. Die natürlichen Endocannabinoide, AEA und 2AG, zeigen bei den klassischen CB-Rezeptoren eine gewisse Selektivität. Die Hauptcannabinoide aus der Pflanze, THC und CBD, haben andere Eigenschaften gegenüber den Rezeptoren. THC bindet an beide Rezeptoren, und das jeweils stärker als die natürlichen Liganden. Jedoch wirkt THC weniger selektiv und ist in beiden Fällen nur ein Partialagonist. CBD greift am CB1-Rezeptor als negativer allosterischer Modulator und am CB2-Rezeptor als schwacher Agonist an. Die Bindung von CBD an diese beiden Rezeptoren ist jedoch schwach.

Darüber hinaus greifen die Endocannabinoide und Phytocannabinoide an weiteren Transportkanälen und Rezeptoren an, die nicht zum klassischen Endocannabinoidsystem gehören. Darunter zählen unter anderem transient receptor potential (TRP) Kanäle, 5-HT3 Rezeptoren, Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) und Glycin-Receptoren (GlyR).{Alsherbiny, 2018 #759} CBD inhibiert zusätzlich noch den äquilibrativen Nucleosidtransporter 1 (ENT1). Dieser Transporter ist ein Diffusionskanal für Adenosin. Die Blockade von ENT1 durch CBD könnte zu den Hauptmechanismen der Entzündungshemmung und Immunsuppression gehören, die CBD zugeschrieben werden.

Die pharmakologischen Effekte von THC sind Sedierung, Entspannung, Euphorie, Schmerzlinderung, Krampfhemmung, neuroprotektive Wirkungen, sowie Übelkeits- und Brechreizlinderung. Daneben wirkt es appetitanregend, senkt den Augeninnendruck und führt zu Tachykardie und Mundtrockenheit.{Alsherbiny, 2018 #759}

CBD wirkt dagegen entspannend und beruhigend, bzw. ausgleichend, ohne eine Rauschwirkung zu entfalten. Daneben wirkt es entzündungshemmend, antiepileptisch und, im Gegensatz zu THC, auch antipsychotisch. Dadurch kann es die psychotomimetischen Wirkungen des THC´s, wie das Triggern von Psychosen und akuten Panikzuständen, unterbinden.

Im Allgemeinen kommt eine besondere Bedeutung auch der Applikationsform zu. Beim Rauchen oder «Vapen» von Cannabis-Blüten sind zwei Punkte von essentieller Bedeutung. Erst durch die thermische Behandlung der Cannabisblüten werden die sauren Vorläufermoleküle Δ-9-Tetrahydrocannabinolsäure (THCA) und Cannabidiolsäure (CBDA) durch Decarboxylierung in die eigentliche Wirkform umgewandelt (Bild 2).{Zivovinovic, 2018 #183} Daneben führt die inhalative Anwendung zur Umgehung des «first pass-Effektes», so dass die Wirkstoffe – THC und CBD – in höherer Konzentration schneller in die Blutbahn gelangen und das ZNS beeinflussen können. In der Folge treten die pharmakodynamische Effekte im Vergleich zur oralen Anwendung von THC- und CBD-haltigen Zubereitungen, durch den schnelleren Anstieg der Plasmaspiegel, plötzlicher auf, halten aber auch im Umkehrschluss, aufgrund der schnelleren Eliminierung, weniger lange an.

3. Pharmakodynamische Interaktionen von THC und CBD

Die pharmakodynamischen Interaktionsprofile wurden bis heute überwiegend für THC untersucht. Über CBD sind sehr viel weniger Information in der wissenschaftlichen Literatur verfügbar. Dabei geht es überwiegend um die sedierenden, tachykarden und antihypertensiven Effekte von THC, die im Zusammenspiel mit anderen Arzneistoffen moduliert werden können.{Petri, 2018 #770}

3.1. Wirkungsbeeinflussung von Arzneimitteln durch THC

Verschiedene Xenobiotika und THC können sich in ihrer Wirkung gegenseitig beeinflussen. Alkohol und THC verstärken sich hinsichtlich einiger Wirkungen, da beide sedierend wirken und das Reaktionsvermögen und die Aufmerksamkeit beeinträchtigen. Deshalb sollte beim Bedienen von Maschinen und im Strassenverkehr besondere Vorsicht gelten. Zudem kann es auch zu einer Verstärkung des emetogenen Potentials, bzw. der toxischen Effekte von Alkohol führen. Eine gleichzeitige Gabe von Anticholinergika wie Atropin und Scopolamin können die herzfrequenzsteigernden THC-Effekte verstärken. Je nach Klasse von Antidepressiva können verschiedene Effekte eintreten. Einerseits kann THC kann den antidepressiven Effekt von Selektiven Serotonin Reuptake Inhibitoren (SSRI) verstärken. Es ist wissenschaftlich wohl bekannt, dass Tricyclische Antidepressiva (TCS) an vielen Rezeptorsystemen angreifen können. Neben der Blockade von Serotonin- und Noradrenalin-Reuptake-Sites, wirken sie anticholinerg (Nebenwirkungen Mundtrockenheit und Tachykardie), blockieren Alpha-1 Rezeptoren (Blutdrucksenkung und orthostatische Dysregulation) und sind H1-Antagonisten (Sedierung). Die gleichzeitige Einnahme von THC mit TCAs, kann deswegen alle diese gemeinsamen Nebenwirkungen akzentuieren. Generell werden blutdrucksenkende Effekte von Antihypertonika verstärkt und die herzfrequenzsenkende Wirkung von beta-Blockern vermindert. Auch kann THC den Effekt von Glaukommedikamenten positiv beeinflussen, d.h. die augendrucksenkende Wirkung weiter verstärken. Obwohl THC Effekte auf den Stoffwechsel hat, scheinen diese in üblichen Dosen die Insulinsensitivität und die Glucosetoleranz nicht sehr stark zu beeinflussen. Deutliche Effekte auf den Blutzuckerspiegel sind nicht zu erwarten. Allerdings sind ungünstige Beeinflussungen des Stoffwechsels durchaus im Rahmen des Möglichen, insbesondere bei metabolisch instabilen Patienten (Verschlechterung der Insulinsekretion, der Insulinsensitivität der Rezeptoren, Verschlechterung der Blutzuckerwerte). Des Weiteren kann THC der opiatbedingten Übelkeit entgegenwirken. Die additiv atemsuppressive Wirkung von Opiaten mit Benzodiazepinen und Sedativa mit ihren Gefahren ist bekannt. Bislang sind solche Wechselwirkungen unter der Komedikation von Opiaten mit Cannabis zwar nicht beschrieben, könnten aber nach Meinung der Autoren möglich, bzw. nicht unmöglich sein, da THC ebenfalls sedierend wirkt. Es ist den Autoren unklar, ob die sedierende Wirkung von Cannabis, analog zu den Benzodiazepinen, die atemsuppressive Wirkung von Opiaten verstärkt, oder nicht. Man sollte deshalb bei der Therapieeinstellung aufmerksam auf die Atmung achten und langsam vorgehen. Die Wechselwirkung additiver Sedierung gilt auch für die Komedikation mit Benzodiazepinen. Daneben ist eine positive Auswirkung auf die antiepileptische Aktivität möglich. CBD kann zudem die antientzündliche Wirkung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) verstärken.

In Anbetracht der Tatsache, dass es neben öligen, auch alkoholischen Lösungen und Tinkturen aus der Pflanze selbst und aus reinen Cannabinoiden auf dem Markt gibt, sei an dieser Stelle nochmal auf die, in pharmazeutisch-medizinischen Kreisen hinlänglich bekannten, disulfiramartigen Nebenwirkungen mancher Medikamente hingewiesen, die durch Interaktion des Alkohols mit Disulfiram, Metronidazol oder Tinidazol, und weiteren Substanzen auftreten können.

Tabelle 1: Pharmakologische Interaktionen verschiedener Xenobiotaka mit THC; ↑ gemeinsame Steigerung; ↓ gemeinsame Verminderung; ↑↓ gegenseitige Neutralisierung

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4. Pharmakokinetik, und weitere Interaktionen

Wie fast alle Arzneistoffe, sind auch Cannabinoide einem Phase-I-Metabolismus über verschiedene Isoenzyme des CYP450-Systems unterworfen. THC wird hauptsächlich durch die Leberenzym-Systeme Cytochrom P450 und seinen Isoenzymen 3A4 und 2C9, und CBD durch CYP 3A4 und 2C19 metabolisiert, zu geringeren Teilen auch von CYP 2C9 {Hassenberg, 2020 #757;Ujvary, 2016 #755}. Die Cannabinoide werden an verschiedenen Positionen im Molekül oxidiert, um anschliessend leichter eliminierbar zu sein. Aus THC werden teilweise aktive Metaboliten, wie 11-Hydroxy-▵9-Tetrahydrocannabinol (11-OH-THC) und durch weitere Oxidation, inaktive Metaboliten, wie 11-Nor-9-Carboxy-▵9-Tetrahydrocannabinol (THC-COOH) gebildet. Anschliessend folgt ein Phase-II-Metabolismus, wie z.B. eine Glucoronidierung, auch hier sind Cannabinoide keine Ausnahme, im Vergleich zu anderen Arzneistoffen.{Hassenberg, 2020 #757} Bei CBD sind inzwischen auch die oxidativen Abbauwege des Phase-I-Metabolismus und der nachfolgende Phase-II-Prozesse, zumindest in den Grundzügen bekannt. Aus Exkretionsstudien wurden ca. 40 oxigenierte Metaboliten aus der Phase-I charakterisiert. Die Hauptmetaboliten entstehen dabei durch Oxidation der zentralen C-3′′-Methylengruppe der Pentylseitenkette. Dabei entsteht 3′′-OH-CBD. Ein anderer Weg, ist die Oxidation der allylischen C-7-Methylgrupe zu einem primären Alkohol, zu 7-OH-CBD. Dieser wird dann weiteroxidiert zu 7-Carboxy-Cannabidiol, 7-COOH-CBD. Die Forschung über die pharmakologischen Aktivitäten der Metaboliten steckt jedoch noch in einer frühen Phase, so dass es bislang nur wenig gesichertes Wissen darüber gibt. Der 7-OH-Metabolit und der 7-COOH-Metabolit von CBD, haben jedoch in Tierexperimenten an Mäusen, bereits antientzündliche Effekte gezeigt.{Ujvary, 2016 #755}

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Bild 2: Transformation der sauren Vorläufer THCA und CBDA durch Decarboxylierung unter Hitze zu THC und CBD und die Oxidierung durch das humane CYP450-System.

Beim Abbau von Arzneimitteln über das gleiche CYP450-Isoenzym sind Konkurrenzeffekte möglich. Kritischer sind im Allgemeinen Wechselwirkungen durch die Induktion oder Inhibition verschiedener CYP450-Isoenzyme zu bewerten. Daten zur CYP-Induktion bzw. CYP-Inhibition durch verschiedene Arzneistoffe wurden der Flockhart Tabelle entnommen.{Flockhart, (2007) #773}

​4.1. CYP Inhibition und Induktion durch THC und CBD:

Die beiden Cannabinoide THC und CBD können verschiedene CYP Isoenzyme in ihrer Aktivität inhibieren.{Stout, 2014 #754;Jiang, 2011 #756} THC kann sowohl CYP2C9, als auch CYP2D6, moderat hemmen Daneben zeigt es einen schwächeren inhibierenden Effekt auf CYP3A4. CBD dagegen hemmt sowohl die vorher genannten Enzyme und zusätzlich noch CYP2C19. Neben den inhibierenden Effekten, verursacht durch die beiden Hauptcannabinoide, muss ein etwaiger induzierender Effekt durch die Applikationsform ebenfalls berücksichtigt werden. Die orale Einnahme (Lösung, orales Spray, Kapseln), ist in der Schweiz die einzige zugelassene Applikationsform, da unverarbeitete Cannabisblüten nicht als Arzneimittel zugelassen sind. Zurzeit sind nur Fertigarzneimittel oder Rezepturen auf Basis von Extrakten oder Reinsubstanzen verkehrsfähig. Auch in Österreich dürfen Blüten nicht als Arzneimittel benutzt werden. In anderen Ländern, wie z.B. [SC1] in Deutschland, sind jedoch neben oralen Einnahmeformen, auch Cannabisblüten als Arzneimittel im Handel. Vaporizer als Medizinprodukte zur Einnahme per Inhalation sind zugelassen. Allerdings wird medizinisches Cannabis von manchen Patienten pur, oder auch mit Tabak, geraucht. Auch in den USA werden, neben der oralen Einnahme, das Vaporisieren und das Rauchen von medizinischem Cannabis praktiziert. Die Induktion von CYP 1A2 durch Rauchen findet in erster Linie durch Verbrennungsprodukte, wie polycyclische Aromaten statt, ganz unabhängig davon, ob dabei Tabak, Cannabis oder anderes Pflanzenmaterial verglüht wird.{Antoniou, 2020 #753} Dieser Effekt ist bereits bei 2 Zigaretten oder Joints pro Woche zu erwarten. Beim Benutzen von Vaporizern, ist die Lage bislang nicht untersucht. Aber Untersuchungen ähnlicher Anwendungsmethoden im Bereich des Tabakrauchens, legen nahe, dass die Benutzung von Vaporizern wahrscheinlich zu keiner Induktion führen wird, denn bei rauchfreien Zigarettenersatzprodukten (tobacco heatings systems – THS), wie IQOS und HEET, wo der Tabak nicht verbrannt, sondern verbrennungsfrei erhitzt wird (sozusagen geröstet), ist beschrieben, dass die CYP 1A2-Aktivität nach Umstellung von normalen Zigaretten auf THS innerhalb weniger Tage wieder auf das Niveau von Nichtrauchern zurückgeht.{van der Plas, 2020 #752} Da die Induktion von CYP1A2 nicht durch die Cannabinoide oder andere Pflanzeninhaltsstoffe, sondern nur durch Verbrennungsprodukte zustande kommt, ist diese Wechselwirkung bei der oralen Einnahme von Cannabinnoiden nicht zu erwarten.

4.2. Arzneimittel als CYP 1A2 Substrate:

Aminophyllin, Koffein, Clozapin, Duloxetin, Estradiol, Estrogene, Flutamid, Fluvoxamin, Frovatriptan, Lidocaine, Melatonin, Mexiletin, Mirtazapin, Olanzapin, Propranolol, Ramelteon, Rasagilin, Ropinirol, Theophyllin, Tizanidin, Triamteren, trizyklische Antidepressiva, Zolmitriptan

Es muss angenommen werden, dass durch die erhöhte CYP1A2 Aktivität die oben genannten Arzneistoffe schneller und effizienter abgebaut werden. Dieser Effekt ist mit aller Wahrscheinlichkeit ausschliesslich auf die Aktivierung durch das Rauchen zurückzuführen, und nicht primär auf eine Induktion durch Cannabinoide. Andererseits kann Rauchabstinenz, oder der Umstieg auf Vaporizer oder Produkte zur Einnahme per os, zum Abfallen der CYP1A2-Aktivität führen. Dieser Abfall erfolgt mitunter innerhalb weniger Tage und resultiert in einem Anstieg der Plasmaspiegel der oben aufgelisteten Arzneimittel und in der Folge in einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Nebenwirkungen und Intoxikationen. Als besonders kritische Beispiele seien hier Theophyllin und Clozapin zu nennen, beide Substanzen habe eine geringe therapeutische Breite. Der Abbau von Theophyllin wird durch Rauchen von Cannabis beschleunigt. Daher sind möglicherweise höhere Dosen von Theophyllin erforderlich, bzw. eine Anpassung der Dosisintervalle notwendig. Bei einem möglichen Rauchstopp unter Theophyllintherapie muss die Dosis von Theophyllin gesenkt werden, da ansonsten mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko zu rechnen ist. Unter Clozapintherapie ist ebenfalls eine Dosisreduktion bei Rauchstopp erforderlich, da ein erhöhtes Risiko für Agranulozytose, verlängertes QT-Intervall, oder weitere Senkung der Krampfschwelle zu erwarten sind.

​4.3. Arzneimittel als CYP 3A4 Substrate

Kritische/problematische/toxische Interaktionen mit CYP 3A4 Inhibitoren sind bekannt von den folgenden Substraten:

Alfuzosin, Alprazolam, Budesonid, Carbamazepin, Colchicin, Cyclosporin, Dexamethason, Diphenhydramin, Disopyramid, Ergotamin (und andere Ergot-Alkaloide), Fluticason, Fovastatin, Methylprednisolon, Midazolam (oral), Pimozid, Chinidin, Repaglinid, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Tadalafil, Triazolam, tricyclische Antidepressiva, Vardenafil, Vinblastin, Vincristin

Von diesen Medikamenten wird bei gleichzeitigen Einnahmen von THC/CBD ein langsamerer Abbau, verstärkte Nebenwirkungen und eine raschere Erreichung der toxischen Grenze erwartet, bzw. eine verlängerte Wirkdauer. Die Dosierung muss unter Umständen angepasst, d.h. vermindert werden.{Horn, 2015 #760}

4.3.1. Starke CYP3A4 Induktoren:

Bosentan, Carbamazepin, Dexamethason, Enzalutamid, Etravirin, Fosphenytoin, Nevirapin, Oxcarbazenpin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampin, Rifapentin, Johanniskraut

Eine Vielzahl von Medikamente können CYP3A4 anregen. Eine Induktion von CYP3A4 durch obige Arzneistoffe führt zu niedrigeren Plasmaspiegeln von THC und CBD.

4.3.2. Starke CYP 3A4 Inhibitoren:

Atazanavir, Clarithromycin (nicht Azithromycin), Cobicistat, Darunavir, Efavirenz, Fosamprenavir, Grapefruitsaft, Idelalisib, Imatinib, Indinavir, Isoniazid, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mifepriston, Nefazodon, Nelfinavir, Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Verapamil, Voriconazol

Hier ist eine additive Hemmung bis zur Potenzierung anzunehmen, so dass die Cannabinoide stärker wirken, bzw. schlechter toleriert werden.

4.4. Arzneimittel als CYP2C9 Substrate:

Kritische/problematische/toxische Interaktionen mit CYP2C9 Inhibitoren sind bekannt von den folgenden Substraten:

Amitriptylin, Apixaban, Azilsartan, Bosentan, Candesartan, Carvedilol, Celecoxib, Clopidogrel, Diclofenac, Diphenhydramin, Etodolac, Febuxostat, Fluoxetin, Fluvastatin, Formoterol, Glimepirid, Losartan, Ibuprofen, Indomethacin, Irbesartan, Isotretinoin, Mefenaminsäure, Meloxicam, Methadon, Montelukast, Nateglinid, Naproxen, Prasugrel, Phenobarbital, Phenprocumon, Phenytoin, Piroxicam, Pitavastatin, Rosiglitazone, Rosuvastatin, Tamoxifen, Terbinafin, Tolbutamid, Torasemide, TCA, Valproinsäure, Vardenafil, Voriconazol, Warfarin, Zafirlukast

Bei all diesen Wirkstoffen ist eine Wirkungsverstärkung anzunehmen und die Dosierung bei gleichzeitigem CBD Konsum zu kontrollieren. Insbesondere die Interaktion mit Phenprocoumon und Warfarin über CYP2C9, ist als potentiell sehr problematisch zu beachten. Der gleichzeitige Einsatz von Phenytoin und Celecoxib gilt ebenfalls als kritisch, und eine klinische Überwachung ist durchaus angezeigt.

4.4.1.Starke CYP2C9 Induktoren:

Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin, Rifapentin, Johanniskraut

Da CBD CYP2C9 eher hemmt, sind die Auswirkungen auf die Biotransformation schwer vorhersehbar, da sich die Effekte entgegenstehen. Allerdings ist mit erniedrigten Spiegeln von THC zu rechnen, bzw. mit einer kürzeren Wirkdauer.

4.4.2. Starke CYP2C9 Inhibitoren:

Amiodarone, Capecitabin, Cimetidin, Clopidogrel, Delavirdin, Disulfiram, Fluconazol, Fluorouracil, Gemfibrozil, Ibuprofen, Indometacin, Mefenaminsäure, Metronidazol, Phenytoin, Piroxicam, Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Tolbutamid, Valproinsäure, Voriconazol

Die Verstärkung der Inhibition durch CBD kann bei den Medikamenten mit geringer toxischer Grenze kritisch werden. Auch der Effekt von THC kann verstärkt und verlängert werden.

4.5. Arzneimittel als CYP2C19 Substrate:

Kritische/problematische/toxische Interaktionen mit CYP2C19 Inhibitoren sind bekannt von den folgenden Substraten:

Amitriptylin, Citalopram, Clomipramin, Clopidogrel (Prodrug), Cyclophosphamid, Fluvastatin, Imipramin, Indomethacin, Lansoprazole, Moclobemid, Nelfinavir, Omeprazol, Pantoprazol, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Progesteron, Proguanil, Propranolol, tricyclische Antidepressiva, Warfarin

CBD hemmt den Abbau dieser Substanzen und wird auch gleichzeitig über dieses Enzym abgebaut. Andererseits kann es, durch abgeschwächte Bioaktivierung, eine Therapie mit dem Prodrug Clopidogrel unzuverlässig machen, so dass keine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung mehr erreicht werden kann. Als Vorsichtsmassnahme soll z.B. analog keine Komedikation von Clopidogrel mit Omeprazol erfolgen.{Klein, 2018 #751} Solange keine Daten vorliegen, sollte in Anbetracht dessen aus Vorsichtsgründen, Clopidogrel nicht mit CBD kombiniert werden.

4.5.1. Starke CYP2C19 Induktoren:

Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampin, Rifapentin, Johanniskraut

Insbesondere durch Arzneimittel, die über längere Zeiträume verwendet werden (zur Tuberkulosetherapie) können die Wirkung Substanzen, die gleichzeitig über CYP 2C19 metabolisiert werden, verändern, da die Induktion der hier angegebenen Substanzen durch die inhibitorische Wirkung von CBD abgeschwächt werden kann. Das umgekehrte Problem tritt dann beim Absetzen der Substanzen auf (Ende einer Tuberkulosetherapie). Gleichzeitig kann die Wirkung von CBD stark abgeschwächt werden, oder es kann seine Wirkung verlieren, besonders wenn es in tiefer Dosierung gegeben wird.

4.5.2. Starke CYP2C19 Inhibitoren:

Chloramphenicol, Cimetidin, Clopidogrel (Prodrug), Delavirdin, Efavirenz, Esomeprazol, Felbamat, Fluconazol, Fluoxetin, Fluvoxamin, Isoniazid, Modafinil, Omeprazol, Ticlopidin, Voriconazol

Da hier das Abbauenzym von CBD gehemmt wird, ist eine Erhöhung der Spiegel von CBD zu erwarten. THC-Spiegel werden hiervon nicht betroffen.

4.6. Arzneimittel als CYP2D6 Substrate:

Aripiprazol, Atomoxetin, Codein (O-Demethylierung über CYP2D6 zu Morphin), Desipramin, Dextromethorphan, Dihydrocodein, Imipramin, Metoprolol, Nebivolol, Perphenazin, Propafenon, Risperidon, Tamoxifen (Prodrug), Timolol, Tramadol, tricyclische Antidepressiva, Venlafaxin, Vortioxetin, Thioridazin

Die Hemmung von CYP2D6 durch CBD ist deutlich, die durch THC mittel stark, was zu Unverträglichkeiten führen kann. Die genetische Variabilität von CYP2D6 ist zudem sehr gross und schwankt um den Faktor 10. Diese Variabilität ist, im Vergleich, bei den anderen, vorher erwähnten Isoenzymen weniger ausgeprägt. Allerdings wird CYP2D6 vergleichsweise weniger stark in der Leber exprimiert, so dass Interaktionen auf diesem Weg teilweise eine geringere Relevanz haben, insbesondere wenn die betroffene Substanz gleichzeitig auch noch von einem anderen CYP450-Isonenzym metabolisiert wird. Nichtsdestotrotz können in verschiedenen therapeutischen Szenarien Wechselwirkungen problematisch sein (Betablocker, Antiarrhytmika, trizyklische Antidepressiva, klassische Neuroleptika).{Reinecke K., 2012 #748} Tamoxifen ist ebenfalls ein Prodrug, das durch CYP2D6 bioaktiviert wird. Die Wirksamkeit einer solchen Behandlung kann durch eine Therapie mit Cannabinoiden nachteilig beeinflusst werden. Auch die schmerzstillende Wirkung von Codein und Tramadol kann beeinträchtigt werden, da eine Hemmung von CYP2D6 die O-Demethylierung von Codein zu Morphin unterdrückt. Auch Tramadol wird über CYP2D6 bioaktiviert, so dass hier eine Schmerztherapie an Wirksamkeit einbüssen, oder unwirksam werden kann.{Reinecke K., 2012 #748}

4.7. Äquilibrativer Nucleosidtransporter (ENT1)

Kritische/problematische/toxische Interaktionen mit ENT1 Substraten:

Azacitidin, Capecitabin, Cladribin, Clofarabin, Cytarabin, Decitabin, Didanosid, Fialuridin, 5-Fluoruracil, Fludarabin, Gemcitabin, Mercaptopurin, Nelarabin, Pentostatin, Remdesivir, Ribavirin, Zalcitabin, Zidovudin, 5-Deoxy-5-Fluoruracil

Der ENT1 ist ein Diffusionskanal für Adenosin. Auf seiner Hemmung beruht einer der Hauptmechanismen der Entzündungshemmung und Immunsuppression durch CBD. Ausserdem wird Adenosin als injizierbares Arzneimittel zur Behandlung von supraventrikulären Tachykardien in (peri)operativen und intensivmedizinischen Settings benutzt. Die Hemmung des ENT1 könnte folglich die antiarrhythmischen Eigenschaften von CBD erklären. Der ENT1 transportiert Adenosin aus dem Blut einwärts in die Zellen.{Anderson, 1999 #746} D.h., das damit aus dem Blut entfernte Adenosin steht nicht mehr an den aussenseitig lokalisierten Rezeptoren der Zellen zur Verfügung. CBD hemmt den ENT1, wodurch mehr Adenosin im Blut verbleibt und an den Rezeptoren an der Aussenseite der Zellen wirken kann. Das ist die wahrscheinliche Grundlage der folgenden Effekte von CBD: Hemmung der Reizleitung am Herzen, Herzblock, Vasodilatation, Entzündungshemmung.

ENT1 fungiert auch für andere Arzneimittelmoleküle, die DNA-Basen ähneln, als zelleinwärts gerichteter Transportkanal. Verschiedene Nukleosidanaloga die zur Therapie von Krebs, Hepatitis C und HIV angewandt werden, müssen an ihren intrazellulären Wirkort gelangen. Es ist noch nicht klar nachvollziehbar, welchen Einfluss die Hemmung von ENT1 auf die Verteilung der betroffenen Arzneistoffe hat, und welche klinisch-therapeutischen Konsequenzen daraus resultieren. Da es sich jedoch um Arzneimittel für kritische Erkrankungen handelt, sollte man vorsichtig sein und den Therapieverlauf des Patienten, unter einer Kombination mit Cannabis oder CBD, engmaschig und gründlich überwachen, damit eventuelle Verschlechterungen umgehend erkannt werden. Prinzipielle Vorsicht ist hier ratsam, zumindest solange diese Interaktion nicht genauer erforscht oder bewertet ist.{Bicket, 2016 #745;Eltzschig, 2009 #744;Carrier, 2006 #743}[SC2] 

Die im Jahr 2020 berühmt gewordene Substanz Remdesivir, ist ebenfalls ein Nukleosid-Analogon. Es wird durch Dephosphorylierung in seinen aktiven Metaboliten GS-441 524 überführt. Aufgrund seiner chemischen Struktur, ist zu erwarten, dass dieser wahrscheinlich eher durch den «concentrative nucleoside transporter 2» (CNT2) transportiert wird, und ENT1 (und ENT2) wahrscheinlich eine untergeordnete Rolle spielt. Zur Zeit lässt sich noch nicht einschätzen, ob es mit CBD zu einer Wechselwirkung klinischer Relevanz kommen könnte.{Scherf-Clavel, 2020 #979}

5. Hepatotoxizität von Cannabis, THC und CBD:

Die Liste der Medikamente, die schädigend auf die Leber wirken, ist lang und reicht von den bekanntesten Vertretern – Paracetamol, Statine – bis hin zu Ibuprofen, Estrogen und Acarbose. Auch bei den Arzneipflanzen finden sich im Apothekenalltag bekannte Vertreter - Baldrian, Traubensilberkerze und Wallwurz -, die für leberschädigende Wirkungen bekannt sind.{Stickel, 2005 #749;Lee, 2003 #750} Eine gegenseitige Verstärkung der Nebenwirkung ist durchaus möglich, jedoch sind diese bislang für Cannabis und Cannabinoide nicht genau untersucht. Beim Konsum von Cannabisblüten, sowie Vollextrakten, nimmt der Patient auch viele Begleitstoffe zu sich, die zum grossen Teil zur Gruppe der Terpene gehören, die ebenfalls hepatotoxisch wirken können.{Zarybnicky, 2018 #741;Russo, 2011 #194;Russo, 2003 #196} Unter einer Epidiolex® Therapie – aus Cannabis extrahiertes und aufgereinigtes CBD – ist, laut Produktinformation, eine periodische Überprüfung der Leberwerte notwendig. Besonders die gleichzeitige Anwendung der Antikonvulsiva Valproat und Clobazam rechtfertigen eine engmaschige Kontrolle der Leberfunktion, da erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte bereits beobachtet wurden. Bei anderen Antikonvulsiva ist z. Zt. wenig bekannt, aber es ist zu raten auch hier die Leberwerte regelmässig kontrollieren zu lassen.{Gaston, 2017 #740}

Die potentielle Hepatotoxizität von (chronischem) Cannabiskonsum bei Hepatitis C-Patienten ist ebenfalls belegt. Es handelte sich dabei meistens um rekreativen Konsum, aber die Implikationen, bezogen auf Cannabispatienten, zeigen sich klar. Auch hier wurden erhöhte Werte von AST, ALT und alkalischer Phosphatase (AP) gefunden. Ausserdem wurde eine erhöhte Rate von Fibrosierung festgestellt.{Ishida, 2008 #739;Borini, 2004 #738}

Andererseits wurde in verschiedenen Mausmodellen, eine protektive Wirkung von CBD bei hepatischer Enzephalopathie nachgewiesen.{Avraham, 2011 #737} Jedoch bleibt die Studienlage insgesamt widersprüchlich und unübersichtlich.{Ewing, 2019 #736} Schädigende Effekte auf die Leber sind bei reinen Phytocannabinoiden (THC, CBD), Vollextrakten und dem Rauchen von Cannabisblüten möglich und in der offizinellen Beratung zu beachten.

Aus der Praxis wichtige Arzneistoffe sind (Liste unvollständig):

Acarbose, Acetylsalicylsäure, Allopurinol, Amitriptylin, Amoxicillin/Clavulansäure, anabole Steroide, Azathioprin, Bupropion, Captopril, Carbamazepin, Chlorpromazin, Clindamycin, Clopidogrel, Cyproheptadin, Cytarabin, Diclofenac, Enalapril, Erythromycin, Estrogen, Fosinopril, Fluoxetin, Flutamid, Ibuprofen, Irbesartan, Ison iazid, Ketoconazol, Lisinopril, Losartan, Nefazodon, Nevirapin, Nitrofurantoin, Paracetamol, Paroxetin, Phenobarbital, Phenothiazine, Phenytoin, Pyrazinamid, Rifampicin, Risperidon, Ritonavir, Sertralin, Statine, Sulfonamide, Sulindac, Terbinafin, Tetracycline, Trazodon, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, trizyklische Antidepressiva, Trovafloxacin, Valproinsäure, Verapamil

Aus der Praxis wichtige Heilpflanzen sind (Liste unvollständig):

Amerikanische Faulbaumrinde (Rhamnus purshianus), Baldrian (Valeriana officinalis), Gemeiner Beinwell/Wallwurz (Symphytum officinale), Kava-Kava (Piper methysticum), Pestwurz (Petasites hybridus) – ausser Extrakten ohne Pyrrolizidinalkaloide, Sägepalme (Serenoa repens), Schöllkraut (Chelidonium majus), Traubensilberkerze (Cimicifuga racemosa) [30, 31]

6. Zusammenfassung und Ausblick

Um die therapeutische Wirksamkeit der Arzneipflanze und Phytocannabinoide voll ausnutzen zu können, müssen zwingend die Interaktionsmöglichkeiten mit Xenobiotika bekannt und in Einklang mit der bestehenden Arzneimitteltherapie gebracht werden. Dieser Artikel beschreibt die gebräuchlichsten Interaktionsprofile, die für Ärzte in der Praxis und Apotheker in der Offizin für ihre tägliche Beratung von essentiellem Nutzen sein können/sollen.

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Daniel Schönberger

Zürich, April 2022

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